Efter en mållös första halvlek gav Omar Alderete hemmalaget ledningen med en distinkt nick i den 51:a minuten.
Det såg länge ut att bära till ett gott slut på året för Valencia – men fem mardrömsminuter vände på allt.
I den 83:e minuten fick Espanyol straff och Hugo Duro visades ut efter att ha fått sitt andra gula kort. Raúl de Tomás klev fram och förvaltade möjligheten från elva meter.
En kort stund senare fullbordades vändningen när Javi Puado stack fram huvudet och nickade in 2–1 till gästerna.
Valencia ligger på åttonde plats i tabellen, två poäng före Espanyol som är nia.